北京同仁医院王宁利教授原发性闭角型青光眼(PACG)遗传研究团队传来好消息：原发性闭角型青光眼(PACG)在已发现的四个易感基因位点基础上，又发现了五个新的遗传位点!《Nature Genetics》杂志已在线发表研究成果!

王宁利教授团队与新加坡Aung Tin教授团队合作，对10404例PACG患者及29343例正常对照个体进行了两阶段的全基因组关联分析联合Meta分析，研究结果令人振奋，发现了五个新的PACG遗传易感位点。

最新研究成果已经在《Nature Genetics》杂志发表，北京同仁医院王宁利教授为文章的共同通讯作者，眼科中心贾红艳医生为共同第一作者，乔春艳、王怀洲及合作单位的唐广贤、范素洁、吴仁毅、孟海林为文章的共同作者。

至此，国际原发性闭角型青光眼研究小组共发现了九个与PACG发病相关的遗传位点!

随着分子诊断技术的发展和普及，关于遗传疾病，普通大众已经开始形成一种认识：如果能用一管血或者一点体液就诊断或预测出疾病的存在，然后早期做好预防和治疗，岂不是很好?可如果是多基因遗传病呢?而且如果多个基因之间的协同关系还很复杂呢?

原发性闭角型青光眼，简称“闭青”。就是这样一种复杂多因子遗传病，而且这个病还具有地域分布特点，是中国乃至亚洲地区最常见的不可逆性致盲眼病，我国目前闭青患者已达1010万人。

早诊早治，这里有出路

翻阅以往的研究报道不难发现，既往研究已经证实了PACG是一种复杂多因子遗传病，以视神经轴突和视野的进行性丢失为特征，房角关闭导致眼内压升高是闭青的致病原因。其中房角解剖结构拥挤是闭青发病的易感因素，也就是说，闭青这个病是多个决定房角解剖参数的致病/易感基因共同作用的结果。那么是不是所有房角拥挤的人都应该提前进行预防或治疗呢?

北京同仁医院王宁利教授介绍，在房角拥挤的人群中只有10%的人会发展成PACG，也就是闭青，而另外90%的人只是“陪着看病”，他们并不是闭青。那么怎样才能有效地区分出到底哪些人才是闭青的高危人群呢?

以分子诊断为指引的“精准医疗”为我们提供了解决问题的出路和方向。如果我们能在闭青发生前就发现疾病发生的风险，比如说去医院抽一管血或者取一些体液(如唾液)就能检测到那些个致病/易感基因，并预测出携带基因改变个体发生闭青的可能性，那就可以提早预防并采取有效的早期干预措施，避免自己和家人患上闭青这种疾病，或者推迟疾病的发病时间。

为将以上想法变为现实，从2010年起，北京同仁医院王宁利教授团队同新加坡国立眼科中心的Aung Tin教授团队联合组建了国际原发性闭角型青光眼遗传研究小组，开展了一系列开创性的分子遗传学研究。

三期研究，闭青遗传发现之旅的三级跳

第一期研究，发现3+1个PACG易感位点

在国际原发性闭角型青光眼遗传研究小组开展的第一期研究中，针对3771个闭青个体和18551个正常对照个体，进行了两阶段的全基因组关联分析(GWAS)，发现三个PACG易感位点: rs11024102(PLEKHA7)、rs3753841(COL11A1)和rs1015213(PCMTD1和ST18)，相关研究成果发表在2012年的《Nature Genetics》杂志上，王宁利教授和Aung Tin教授为文章的共同通讯作者，眼科中心的乔春艳医师为共同第一作者。

我们知道，狭窄的前房角关闭，导致房水排出受阻眼压升高是闭青的发病原因。既然闭青患者具有眼部解剖学的易感因素，那么是否参与眼解剖参数发育相关的基因也参与了闭青的发病呢?

研究团队在5308例亚洲人群中通过GWAS研究方法发现了位于ABCC5基因内的一个序列多态性rs1401999与中央前房深度(ACD)相关联，后续的闭青病例-对照研究也验证了该多态性改变可以增加闭青的患病风险，从而提示闭青患病风险的增高可能与影响前房深度的遗传序列多态性相关，证实与前房深度发育相关的基因真的与闭青发病相关!

该研究首次通过分子生物学技术证实了控制眼解剖参数发育的相关基因在闭青发病中的作用，相关研究成果发表在2014年的《PLOS Genetics》杂志上，王宁利教授为文章的共同通讯作者，眼科中心的贾红艳医师为共同第一作者。

第二期研究，发现5个新的PACG易感位点

找到了几个闭青发病易感基因确实让人兴奋，但闭青作为复杂的多因子遗传病，目前已发现的遗传易感位点并不足以解释闭青的全部发病原因。因此在前期研究工作基础上，王宁利教授和新加坡Aung Tin教授领导的研究团队又进一步扩大了样本收集规模，开展了第二期研究。

第二期研究是在2012年研究结果的基础上，针对来自亚洲、澳洲、欧洲、北美洲和南美洲23个国家的10404例PACG患者及29343例正常对照个体进行的全基因组关联分析联合Meta分析，五个新的闭青遗传易感位点的发现使得研究小组的最新成果再次被2016年的《Nature Genetics》杂志接收发表。

第三期研究，有望发现90%的PACG易感基因

目前该国际闭青遗传研究小组已经在世界范围内形成了自己的研究特色，将闭青易感基因作为疾病早期预测的生物标记(Biomarker)已经在小样本人群中获得了初步的成功。据王宁利教授介绍，目前80%的闭青致病/易感基因已经被找到，结合房角解剖结构，运用数量性状内表型关联研究等多种研究方法将可以帮助我们筛查出更多的闭青致病/易感基因。

目前王宁利教授领导下的闭青研究团队正致力于收集更多的临床及样本资料，下一步的研究目标是针对一万例闭青个体开展第三期更大规模的病例-对照遗传研究，预计第三期研究结束后将使总计90%的闭青易感基因被发现。如果90%的闭青易感基因被发现，意味着90%的闭青患者能被早期筛查出来了!

未来，这些易感基因将在PACG分子诊断特别是早期预警领域发挥重大作用，造福更多闭青患者及家庭。更重要的科学意义是，王宁利教授带领下的闭青研究团队下一步拟应用多种数据挖掘手段(如多因子降维分析等方法)研究闭青的基因-基因交互作用，研究结果将有助于阐述房角解剖关闭的分子发生机理并最终促成闭青“精准医疗”的实现。